摘要：類器官有廣泛的應用場景，行業發展空間較大。

在新的宏觀背景下，PE機構如何找到適合自己的“風口”？什麽樣的投資邏輯能真正穿越周期？

始終堅持前瞻性行業研究驅動，是九鼎投資的重要策略之一。在「九鼎投資觀察」欄目中，我們會不定期分享在各產業細分領域的深度研究和思考，以把握企業的成長性投資機會。

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胰腺癌，被稱爲“癌中之王”。蘋果公司創始人喬布斯、諾獎得主斯坦曼、男高音歌唱家帕瓦羅蒂、香港藝人沈殿霞等人，均因此失去了生命。

胰腺癌起病隱匿、進展迅速，往往一確診便已至晚期，部分患者在確診後的生存期甚至僅有幾個月。而類器官（Organoids）的應用，或可讓“癌王”患者的命運迎來轉機。

類器官，指利用成體幹細胞或多能幹細胞進行體外三維（3D）培養，形成的具有一定空間結構的組織類似物。類器官大小通常在百納米至毫米級別，盡管不是真正意義上的人體器官，但能在結構和功能上模擬真實器官，因而被稱爲“微型器官”。

腫瘤信息平台《指南解讀》分享過一個胰腺癌病例：一名75歲男性患者，確診胰腺粘液腺癌。由于癌細胞已轉移，患者無法通過手術進行根治，唯有期待藥物治療延長生命、提高生活質量。

爲了盡快找到合適的藥物，臨床醫生抽取了患者的腹水（腹腔積液）進行腫瘤類器官培養及藥敏檢測。

結果顯示，在所有備選的藥物治療方案中，曲美替尼+羟基氯喹的聯合方案，對該患者腫瘤類器官中的癌細胞抑制率最高。因此，臨床醫生將該患者的治療方案改爲口服曲美替尼+羟基氯喹。

第一療程治療結束後，患者的B超檢查顯示，腹水明顯被控制住，且胰腺腫瘤邊緣皺縮；服藥6周後，患者的食欲和精神狀態也有極大恢複，身體增重3kg，還自行爬了山。對于曾經疼痛不止、極度消瘦、臥床不起的患者而言，這堪稱“奇迹”。

包括藥敏檢測在內的精准醫療，是類器官當前較爲成熟的應用領域之一。此外，類器官對于新藥研發、基因編輯、器官移植，以及感染生物學、毒理學研究，甚至公共衛生安全和軍事領域也有應用價值。

作爲世界前沿的生物技術，類器官已得到國際學術界的認可。2013年，類器官被《Science》評選爲十大科技進展；2017年，類器官被《Nature Methods》評爲生命科學領域年度技術；2021年，基于類器官的惡性腫瘤疾病模型，被列爲中國“十四五”國家重點研發計劃中首批啓動重點專項任務。

在產業界，整個類器官行業尚處于起步階段。數據顯示，2019年全球類器官市場規模約爲7億美元，預計到2027年達到34億美元，年均複合增長率約爲22%。

九鼎投資在調研中了解到，在中國類器官行業，相關公司集中成立于2018-2021年，目前的融資階段大部分在天使輪至Pre-A輪。即便是龍頭公司，年營收體量也仍在千萬級別。

在國外，類器官已成爲大藥企爭相布局的領域。

自2015年開始，強生、默克、輝瑞、賽諾菲等紛紛在新藥研發中引入類器官技術；艾伯維、默克、諾華等聯合成立了非營利性組織Innovationand Quality Consortium（創新與質量聯盟），旨在推動類器官芯片的標准化應用。

就在2023年5月，羅氏還宣布成立了人類生物學研究所（Institute of Human Biology，IHB），致力于研究類器官等人類模型系統。

目前，類器官比較快的商業化應用，是2C端的臨床級個性化藥敏檢測和2B端的新藥研發。但九鼎投資判斷，類器官作爲從生物醫藥行業新崛起的細分賽道，有廣泛的應用場景，行業發展空間較大。

當然，對于任一新興行業而言，機會始終與風險並存。

    一、比猴子更好用的試藥替身

安全性評價是藥物開發的重要環節，而臨床前安全性評價，是防止有毒藥物進入臨床試驗的必要條件。長期以來，動物試驗是臨床前安全性評價的重要手段。

這個認知普遍始于1938年，美國總統羅斯福簽署了《聯邦食品、藥品和化妆品法案》，規定所有藥物上市前都需要提供安全性證據。新藥在進行人體臨床試驗前，必須先進行動物試驗。

隨着現代醫學的發展，對非人靈長類動物（猴類）試驗，被認爲最接近于人體試驗。

不過，動物試驗面臨着爭議，如有的動物在試驗中承受高度痛苦，有悖于人道主義；動物試驗還有潛在安全問題，如試驗完成後的動物可能流入市場，造成病毒、細菌的傳播和疫情爆發。

1959年，有動物學家和微生物學家提出，以3R原則來解決動物試驗的上述問題，即取代（replacement）、優化（refinement）和減少（reduction）。

更早的100多年前，人們開始嘗試動物組織的體外培養。隨着細胞培養研究的深入，1980年代出現了原代組織體外培養的3D類器官模型，奠定了類器官研究的基礎。2009年，由荷蘭科學家Hans Clevers團隊構建的首個可長期培養及傳代的腸類器官誕生。

目前，多種髒器類器官已被成功構建，包括小腸、胃、結腸、肺、膀胱、大腦、肝髒、胰腺、肾髒、卵巢、食道、心髒等，既包括正常器官組織類器官，也有相應腫瘤組織類器官。

九鼎投資了解到，相比于動物，將類器官用于藥物試驗還有多個優勢：培養周期更短、價格更便宜、試驗數據與臨床數據更爲接近等。

一方面，動物試驗對動物年齡有特定要求（猴類通常需要經過三年生長後才能用于試驗），育種周期漫長，且產出率低。另一方面，近年幾乎所有的商業航空公司都拒絕運送此類動物。

這曾導致國內外市場“一猴難求”，試驗猴的單價隨之一路飙升。以使用量最大的食蟹猴爲例，其單價從2017年的不及7000元，漲至2022年的超18萬元，漲幅逾20倍。部分業內公司猴子的等待排期長達6個月。

在新藥研發上，據業內人士透露，在不用猴子且不包含化合物生成的條件下，從靶點發現到申報臨床，國內CRO（醫藥研發外包公司）的報價在5000萬元左右；如果用猴子試驗，價格會更貴；如果用類器官來完成這一過程，價格可省到2500萬元左右。

至于試驗數據，某類器官企業CEO透露，該企業曾對122個已批准上市藥物在肝模型上測試肝毒性評級。結果顯示，與臨床數據相比，肝模型類器官的陽性預測率可達到85%以上，比非人靈長類動物模型高出30個百分點。

在藥敏檢測上，據九鼎投資調研，目前單人進行類器官藥敏檢測的價格在2萬元左右，行業普遍的服務周期是14天，包含全流程：取樣、運輸、培養、驗證、檢測、分析、報告。

類器官培養是類器官技術服務流程的核心環節，其經典路線是，將分離出的幹細胞培養在3D支架（如基質膠）上，鋪在培養皿或培養孔板中，並添加包括FGF（成纖維細胞生長因子）、EGF（表皮細胞生長因子）等在內的各類生長因子，以促進類器官形成。

類器官的特點還包括：能傳代（常指增殖細胞群的再分開，將細胞從一個培養容器轉移到另一個培養容器）、能凍存、能複蘇、能進行基因編輯、遺傳信息穩定等。

能傳代的類器官，多爲未分化的類器官，基于不同的組織和培養方案，可傳代20~30次。類器官在傳代2-3次之後，可在液氮中凍存。爲了達到最佳的效果，一般選擇類器官成熟（傳代7-10次）後再進行凍存。

    二、風口下的困境和挑戰

或許是意識到動物試驗的可替代性越來越強，以及看到相關技術的潛力，美國FDA（食品藥品監督管理局）現代化法案2.0横空出世。

FDA現代化法案2.0是對《聯邦食品、藥品和化妆品法》和《公共衛生服務法》的修正案，該法案授權使用動物試驗的某些替代品（如基于細胞的測定、微生理系統、生物打印或計算機模型），來證明藥物的安全性和有效性。

2022年9月，美國參議院無異議一致同意通過FDA現代化法案2.0。同年12月，該法案並作爲《綜合撥款法案》的一部分，由總統拜登簽署成爲法律。

而2022年6月美國衆議院通過的法案版本——《2022年食品和藥品修正案（H.R.7667 - Food and Drug Amendments of 2022）》，首次將器官芯片和微生理系統作爲獨立的藥物非臨床試驗評估體系，和基于細胞的測定、計算機建模以及動物模型等視爲同等重要的研究手段。

器官芯片，是基于微流控芯片上構建人體器官生理微系統，可理解爲：在人體外，通過U盤大小的芯片構建的人體組織器官簡版。器官芯片一般由三部分組成：從人體或動物獲得的細胞；用于形成體外模型的骨架材料；用于模擬體內器官生長環境的生物反應器。

科學家采用動物或人的細胞進行培養後，組裝成器官芯片。它不僅能試驗藥物的有效性和安全性，還可用于研究真實器官功能障礙和發病機制。

以肝芯片爲例，所有攝入人體的食物和藥物都要經過肝髒分解後再排泄，藥物導致的損傷或有效性會體現在肝髒中。因此，當一種試驗性藥物通過人體肝髒芯片損傷細胞時，芯片會發出毒性警告。

器官芯片與類器官有一定相似性，但是另一條獨立發展的技術路線。

類器官偏向生物學，其優勢在于高仿真性，具有與人體器官高度相似的組織學特征和功能，但在可控性、可重複性上有局限。

器官芯片偏向于生物醫學工程，在建模的可控性和標准化上具有優勢，可通過共培養技術實現更複雜模型的構建；但由單一種類細胞構建的器官芯片模型，在生物學的仿生程度上不夠。

類器官芯片，被認爲整合了上述兩種技術路線的優勢。

2022年8月，FDA批准了全球首個完全基于類器官芯片研究獲得臨床前數據的新藥進入臨床試驗。這項新藥實驗由賽諾菲和類器官芯片公司Hesperos合作進行，用于治療兩種罕見的自身免疫性脫髓鞘神經疾病。此前，由于缺乏理想的動物模型，業界無法針對這些疾病開展研究。

在FDA現代化法案2.0具備法律效應前後，這一消息以燎原之勢，傳導到了資本市場和產業界。

2023年1月，美國器官芯片及配套設備研發公司Emulate宣布了IPO條款，預計市值約爲1.25億美元。此前，該公司已完成多輪融資，總融資額近2.25億美元，是器官芯片細分領域中融資最多的公司。

2022年下半年至今，中國亦有多家類器官相關公司完成了新融資。

類器官相關技術能快速成爲風口，還有來自中國的推動力。例如，2022年6月，多位臨床專家共同編寫的《類器官藥物敏感性檢測指導腫瘤精准治療臨床應用專家共識》發布，進一步推動了類器官在腫瘤精准治療領域的應用。

九鼎投資觀察到，處在一個新興行業，中國類器官相關企業也面臨着困境和挑戰，包括：

1、 上遊耗材受到限制。目前，類器官现有產品的耗材（如基質膠、維持類器官生態和分化所需的生長因子、細胞培養板等）大都處于進口壟斷的狀態。企業若能實現耗材的進口替代，成本有望大幅下降。

2、 市場教育和推廣需要持續進行。盡管越來越多醫生、研發人員等接受並認可類器官相關技術，但與能否轉化爲商業訂單沒有必然聯系。目前由于業內在现有產品端沒有統一的標准，企業的市場推廣很難。

3、 人才相對匮乏。九鼎投資粗略估算，目前開展類器官相關業務的公司約20家。按每家3~5名核心研發人員計，整個行業的核心研發人員不到百名。而且，行業正處于前期的市場教育和開拓階段，核心人員流動性比較大。

4、 由于類器官行業監管尚不健全。企業的商業模式主要以LDT（Laboratory Developed Test，實驗室自建檢測）爲主。在LDT模式下，類器官现有產品拿不了證，進醫院難度大，更無從談納入醫保報銷範圍。

    三、新興細分賽道，如何把握機會？

類器官公司主要有四種業務模式——科研合作、器官芯片銷售、體外診斷和新藥研發。後兩者在中國目前是主流，但開展模式並不相同。

在體外診斷業務上，類器官公司分爲LDT和IVD（In Vitro Diagnostic products，體外診斷现有產品）兩種模式，區別在于：LDT更偏服務，IVD更偏现有產品；LDT服務無需監管部門審批，IVD现有產品須經監管部門審批；LDT面向不具備檢測能力的醫院、藥企、第三方檢測機構等，IVD則面向具備檢測能力的醫療機構。

九鼎投資了解到，目前類器官體外診斷業務還達不到IVD现有產品層面，只能以LDT的形式來提供服務。未來，隨着行業監管健全，企業的LDT服務逐漸標准化，積累了臨床有效性的數據指標，用于现有產品的注冊報批、獲證，可變爲IVD现有產品。

作爲體外試藥工具，類器官可與NGS（Next Generation Sequencing，下一代測序，又稱高通量測序或二代測序）實現互補，即從細胞和基因兩個層面來判斷藥物是否適合患者。

利用類器官，科研人員可在培養器上進行多種藥物或不同濃度藥物的篩查，實現多個試驗同時開展。

在新藥研發業務上，類器官公司更像臨床前CRO（九鼎投資關于CXO的更多解讀詳見：《CXO：醫藥領域的“賣鏟人”，能締造世界級大公司嗎？》）。對于這類合作，藥企主要關注類器官的穩定性和異質性、類器官庫豐富程度，是否有需要的疾病模型等。

除了NGS，類器官和AI藥物開發亦具有協同性，將大大加速新藥研發的進度。

目前，在類器官底層技術上，美國比中國領先。在類器官行業發展上，中國比美國快。美國類器官公司多服務于大藥企的新藥研發，中國公司的業務模式更豐富。

九鼎投資訪談得知，美國類器官LDT業務發展得比較慢，主要有三點原因：

▶美國對病人樣本及信息的保護嚴格。

▶美國對這類檢測服務機構的資質要求嚴格。

▶這類收費服務受制于美國醫療保險公司是否將其納入報銷範圍，若沒有納入報銷範圍，普通民衆難以承受其價格。

就中國的類器官公司而言，未來的競爭將圍繞以下層面開展：

1、類器官相關底層技術的成熟度

類器官相關底層技術，涉及樣本取樣、保存運輸、類器官培養、藥敏檢測等過程中的質控。

據九鼎投資調研，評價類器官質量的指標包括：細胞形態、數量、直徑、培養天數等；評價類器官培養成功的標准則是:類器官與其來源組織在病理學和遺傳學上保持高度一致，並可在體外穩定增殖和傳代。按企業標准來看，目前業內類器官培養的成功率普遍在80%以上。

從投資角度看，擁有領先技術水平的公司更受青睐。

2、類器官庫的豐富程度與合規性

對于企業來說，細胞樣本獲取和建庫的門槛很高。尤其在新藥研發領域，客戶更關注類器官樣本庫的豐富程度。九鼎投資了解到，目前類器官公司的樣本庫普遍不大，樣本數從幾百到上千不等。

和細胞庫類似，類器官樣本庫根據資質不同，有國家級、醫院級、企業級等區別。大多數公司的樣本庫建設，依據自有流程和質量標准，由于采樣技術、運輸方式、保存環境等差異，存在樣本質量不佳（如細胞活性不夠）的問題。

九鼎投資調研得知，當下藥企與類器官公司合作，更多爲了驗證內部研發流程，對類器官樣本庫的合規性要求不嚴苛。但類器官樣本庫要想在臨床中應用，需要中檢院（中國食品藥品檢定研究院）複核。

我們期待，未來關于類器官樣本庫的行業質量標准能出現。從長期來看，經合規驗證的高質量樣本庫，將成爲決定行業競爭格局的高權重因素。

3、商業應用場景覆盖率

當前，類器官主要應用場景爲體外診斷（尤其是腫瘤臨床藥敏檢測）和新藥研發。

九鼎投資判斷，兩類企業優勢較大：一是原有LDT模式下開展NGS或NIPT （無創產前檢測）腫瘤早篩等企業，二是開展臨床CRO服務的企業。他們一般直接掌握臨床終端（即三甲醫院和主流腫瘤科醫生）資源，橋接類器官業務順理成章。

未來，隨着類器官在感染生物學領域、器官再生與移植等領域擴展應用，商業應用場景覆盖越多的企業，在未來更具競爭優勢。

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